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深度 | 病毒、抗病毒药物以及新冠肺炎“特效药”的那些事

iwangshang / 张超 / 2020-02-10

摘要:希望瑞德西韦三期临床试验取得成功。

天下网商记者 张超

在新型冠状病毒感染的肺炎确诊病例和疑似病例持续上升的当口,不少人都寄期待有一款"神奇"的药物能够横空出世,挡住这不断蔓延的疫情。

抗流感、抗艾滋、抗埃博拉病毒等各种抗病毒药都成了人们眼中抗击新冠肺炎的希望,那么这些药物到底有没有用?病毒感染又是怎么一回事?为什么抗新型冠状病毒的药物这么难产?恐怕你得先认真学习一下相关知识。

病毒、细菌、抗生素不能混为一谈

谈到病毒,很多人都会拿它跟细菌做比较,其实这两者是完全不同的。

细菌是细胞,有细胞壁,有DNA,有细胞器。细胞可以自行生产合成需要的酶并且代谢,可以自行分裂繁殖,可以独立生存。

 

细菌的分裂繁殖

而病毒比细菌小很多,是非细胞生物体,主要结构是一个蛋白质外壳加上里面的核酸( DNA 或者 RNA)。

病毒主要通过感染细胞,注入 DNA 或 RNA,利用宿主的细胞系统进行自我复制,然后释放出去感染更多细胞,不过其无法独立生长和复制。

病毒可以感染所有具有细胞的生命体,也就是说,病毒可以感染细菌,但是细菌反过来不能感染病毒。

 

新型冠状病毒图示

在预防和治疗方面,细菌可以用抗生素、疫苗预防和治疗,而病毒可以用疫苗预防,治疗则需要抗病毒药物。而且由于细菌和病毒结构不同,抗生素基本对病毒无效,抗病毒药物也基本对细菌无效。

第一个已知的病毒是烟草花叶病毒,由荷兰微生物学家马丁乌斯·贝杰林克于1899年发现并命名,如今已有超过5000种类型的病毒得到鉴定。

 

烟草花叶病毒示意图

病毒是怎么传播感染的?抗病毒药物又是什么原理?

病毒在感染后也需要进行传播,通常有皮肤、呼吸、消化道、泌尿生殖等水平传播以及亲子传播的垂直传播等途径。

传播到宿主并造成感染后通过急性感染、慢性感染、潜伏感染、慢发病毒感染等类型持续造成细胞损伤。

细胞损伤后,各种病毒致病作用和症状也就显现出来了。

比如脊髓灰质炎病毒、腺病毒等,通过溶细胞型感染,阻断细胞大分子物质合成,影响细胞溶酶体和细胞器的改变,导致机体出现严重的病理生理变化,侵犯重要器官则危及生命或留下严重的后遗症。

 

病毒的传播和感染

既然病毒可以造成严重的机体变化和损坏,那么"对症下药"就显得十分重要,目前针对病毒主要是预防和治疗两种。

预防就是通过人工免疫,也就是疫苗,分为主动免疫和被动免疫。

常见的主动免疫疫苗包括狂犬病疫苗、乙肝疫苗、麻疹疫苗等,被动免疫疫苗主要是免疫血清、丙种球蛋白等。

但是疫苗主要针对病毒表面的糖蛋白,病毒有一个特性,容易变异,一旦变异,病毒表面蛋白一进化,原本的疫苗就没有效果了,因此针对流感病毒会经常换疫苗。

 

接种疫苗

而一旦疫苗等起不了作用,或者没有疫苗的情况下得了病毒病,就需要针对性地治疗了,在治疗阶段,用的则是各类抗病毒药物。

首先,抗病毒治疗是在病毒感染人体后,人体免疫系统无法抵挡并且产生各种症状时,才需要抗病毒治疗,像肝炎病毒,则会长期和机体之间战斗,如果机体赢了,那肝炎病毒就处于静止期,如果输了,那就会导致出现明显症状的肝炎,这时候就需要抗病毒治疗了。

针对不同的病毒,用不同的药。 而且根据病毒"感染-注入核酸-利用宿主细胞复制-释放"这一感染周期,各类抗病毒药物的针对方向也不同。

比如干扰病毒吸附(肝素和带阴电荷的多糖)、阻止病毒穿入细胞(金刚烷胺)、抑制病毒生物合成及装配(洛匹那韦、利托那韦等)、抑制病毒释放或增强宿主抗病毒能力(干扰素)等。

 

抗流感病毒的达菲(奥司他韦)

尽管看起来抗病毒的药物有不少,但其实大量的病毒病,还是要靠人类自身免疫系统来处理,能够通过药物治愈的病毒病屈指可数,包括普通的感冒,也没有针对性的抗病毒药物,只能通过药物缓解咳嗽、鼻塞等症状。

四大难点导致抗病毒药物稀少

有个很通俗的比喻,这就像是一场"红警"游戏。

细菌可以看作是攻击我方基地的敌方势力,如果我方防御充足病力强大,那么消灭敌方很容易;如果敌方太强大而我方防御不够,那么就有可能失败,导致生病或者死亡。

而病毒则像是地方的间谍一样,可以入侵我方的各项设施,使其瘫痪,并为其所用。我没有太好的办法消灭间谍,唯一的出路是毁掉这个设施,但是设施毁掉得太多,我方也基本失败了。而且,很多"间谍"并不直接致命,比如艾滋病毒,它只会让我方防御瘫痪,好让其他敌方势力击垮我方的防线。

 

HIV病毒感染人体

而在生物医药的业内人士看来,抗病毒药物少,主要有这么几个原因。

首先,病毒种类繁多,共性很少,就算目前有一些广谱抗病毒药,针对的范围也很小。

比如利巴韦林就是一种广谱抗病毒药,对流感病毒、病毒性肺炎、甲型肝炎、疱疹、麻疹等都有一定效果,但是对乙肝病毒就作用不明显。

第二,抗病毒药物的毒副作用明显。

病毒主要在细胞内复制,因此任何针对病毒的药都难免会伤害到细胞,所谓的安全性就限制了抗病毒药物的研发,在体外试验和动物试验中可以通过的药物,很多都因为临床试验的毒性太大而被迫放弃。

第三,研发成本高。

要找到能杀病毒但不伤细胞的药物已经很难了,然而病毒还有很强的变异能力,以及产生抗药性。病毒药物必须足够有效,才能对病毒感染周期达到100%的阻断,但是有些药物还没有研发出来,病毒就已经变异了,药物研发又需要从头再来。

另外在药物压力下,病毒很有可能产生耐药性,这对寻找新药提出了很高的要求。

而且,病毒药物筛选还必须要在生物安全三级以上的实验室进行,成本不可谓不高。

第四,缺乏相关试验模型。

大不多病毒目前还不能被体外培养,导致相关验证模型确实,而且接下来合适的小动物模型也不多,导致筛选药物的工作开展很难。

有哪些药物可以针对新型冠状病毒?

再回到冠状病毒上。冠状病毒最早在1937年首次在鸡身上发现,第一个人感染的冠状病毒HCoV-299E是在1965年发现的,到目前位置,包括这次新型冠状病毒在内,可以感染人类的冠状病毒一共7种,SARS冠状病毒和MERS冠状病毒也包括在内。

之前也说到,抗病毒药物并不太多。加上研发困难大,研发周期赶不上疫情发展周期等原因,那么梳理已有的并且针对冠状病毒感染周期中任何一个环节有效的抗病毒药物,达到"老药新用"的效果,也成了当务之急。

 

新型冠状病毒侵入人体

目前,业界公布和讨论可能对新冠肺炎有效的药物,有洛匹那韦、利托那韦;阿比多尔、达芦那韦;瑞德西韦等。

抗艾药物有了新用武之地?

洛匹那韦、利托那韦是抗艾滋的药物,主要是一种艾滋病毒蛋白酶抑制剂,可与HIV蛋白酶催化部位结合,干扰病毒的装配过程,因此作为抗病毒药使用。

冠状病毒的复制也需要病毒蛋白酶的作用,如果洛匹那韦、利托那韦能和冠状病毒蛋白酶结合从而抑制其正常功能,则可发挥抗冠状病毒作用。

 

抗艾滋药物克力芝

而按照此前的体外试验来看,2003年SARS 疫情爆发时,中国香港学者使用克力芝(洛匹那韦、利托那韦组合片剂)联合利巴韦林治疗了 41 名 SARS 病患,发现相对于 111 名单用利巴韦林治疗的患者,联合治疗的患者在症状出现后 21 天发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)或死亡等不良事件的风险更低(2.4% vs 28.8%)

也就是说,如果按照常规的治疗("利巴韦林"),这41个患者中有大约12人都会死亡,但是治疗中使用"洛匹那韦、利托那韦片"之后,实际上只有1人死亡。

前期体外研究也表明,洛匹那韦、利托那韦能够抑制SARS病毒以及MERS病毒的复制,不之后由于种种原因,相关研究并快速进行并取得显著效果。

 

体外研究表明洛匹那韦、利托那韦能抑制SARS冠状病毒

直到新冠肺炎爆发,在国家卫健委办公厅向各地卫健委下发的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第三版)》中,提到抗病毒治疗可以使用"洛匹那韦/利托那韦每次2粒,一日二次"。

而在实际使用过程中,北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发被发现感染新冠肺炎后,就使用了"洛匹那韦利托那韦片",目前其已经痊愈。

但需要注意的是,并不能因为个案就认定药物有效,洛匹那韦、利托那韦目前并没有针对新型冠状病毒任何人体临床数据支持,也不是正式用于治疗冠状病毒感染的药物。

相反,在目前的尝试中,已经发现洛匹那韦、利托那韦有不少毒副作用,会引起心脏不良反应、胃肠道反应、血糖异常、胰腺炎、血脂升高、肝损伤等问题。

李兰娟院士提出的药物在体外试验效果显著

阿比多尔、达芦那韦是李兰娟院士团队提出可有效抑制冠状病毒的药物。

阿比多尔是一种抗病毒药物,最早是前苏联开发针对流感的药物。主要适应症是A类、B类流感病毒引起的流行性感冒,通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制,同时能诱生干扰素,提高免疫力,后续的药理研究发现阿比多尔还能抑制很多其他病毒(丙型肝炎、基孔肯雅热等)的复制,俄罗斯方面还做过SARS冠状病毒的体外试验。

 

药品企业生产阿比多尔片

在目前的体外细胞试验中,阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下,与药物未处理的对照组比较,能有效抑制新型冠状病毒达到60倍,并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。

而达芦那韦也是一种艾滋病毒蛋白酶抑制剂,是抗艾滋的药物。可以选择性抑制病毒感染细胞中HIV编码的Gag-Pol多蛋白的裂解,从而阻止成熟的感染性病毒颗粒的形成。

在目前的体外细胞试验中,达芦那韦在300微摩尔浓度下,能显著抑制新型冠状病毒复制,与未用药物处理组比较,抑制效率达280倍。

 

抗艾滋病毒药物达芦那韦

不过,目前业界有一种观点,认为体外试验代替不了临床试验,尽管药物已经开始部分试用,但实际上药效信息并不明朗,也有一定的副作用。阿比多尔会引起药物过敏;达芦那韦则会引发腹泻、腹痛、恶心、头疼、皮疹、过敏等。

瑞德西韦可能是最有希望的特效药

著名医药公司吉利德(Gilead)研发的瑞德西韦被认为是目前最有希望治疗新冠肺炎的药物。这主要是基于权威医学期刊《新英格兰医学杂志》(NEJM)1月31日刊发的一篇论文。

论文中描述美国第一例输入性新冠肺炎患者从 1 月 21 日到 1 月 26 日都在持续发热在 38.8° 以上,但是在住院的第 7 天晚上,在美国"同情给药"制度下,医生尝试性给病患注射了瑞德西韦。用药 24 小时知好所有的急症就得到了缓解,只剩下咳嗽等轻微症状,血氧饱和度也迅速恢复不再需要吸氧气。

这确实给了很多新冠肺炎患者希望。

瑞德西韦是一种核苷类似物,可以被病毒RdRp(依赖RNA的RNA合成酶)识别作为底物参与病毒RNA链的合成,在参入之后病毒RNA链不能继续添加其他正常的核糖核酸,导致病毒RNA合成终止,病毒复制中断。

此前,瑞德西韦是作为埃博拉病毒的抗病毒药物来研发的,大约已经有10年的时间,有媒体表示,瑞德西韦还未在全球任何地方获得许可和批准,但也有说法是,瑞德西韦已经在乌干达批准上市。

不过可以明确的是,瑞德西韦已经完成了二期的临床试验,得出了两个结论。

其一,瑞德西韦治疗治疗埃博拉病毒收效甚微,临床试验中,接受瑞德西韦治疗的患者死亡率为53%,而未接受瑞德西韦治疗的死亡率为67%。

其二,瑞德西韦的埃博拉病毒临床试验已经做到了第二期,可以证明药物的安全性,而且事实上病人对药物的吸收代谢问题确实不大。

从体外试验来看,瑞德西韦有广谱抑制效果,对SARS、MERS、OC43、229E等多种冠状病毒都有效果。

而且,中科院武汉病毒所2月4日在官网上发布信息表示,该所与军事科学院相关机构发现由瑞德西韦和磷酸氯喹在细胞水平上能有效抑制新冠病毒的感染。

看起来,瑞德西韦真的能够成为新冠肺炎的克星。

在药物的临床试验中,一般有很多期,主要是一期看安全性,二期看疗效,三、四期放大样本……

目前可以明确瑞德西韦已经做到了第二期,那么第三期的放大样本也可以进行了。

有媒体披露,瑞德西韦2月6日起就开始免费供武汉重症患者试用,这其实就是吉利德在与中日友好医院合作开展的一项三期随机双盲对照临床试验,时间将持续到4月27日。

 

瑞德西韦临床试验已在武汉金银潭医院启动

据吉利德对外披露,在武汉进行的临床试验有两项目的,一是研究评估瑞德西韦用于未表现出显著临床症状患者的治疗效果,也就是轻、重症患者。另一项则是评估其用于重症确诊病患的疗效。

临床试验牵头方中日友好医院方面也进一步披露了细节:上述临床试验将一共入组患者761例,其中轻、中症患者308例,重症患者453例。

瑞德西韦的使用和研究还需谨慎

目前,各方面都在关注瑞德西韦的三期临床试验,毕竟从现阶段来说,武汉太需要这款"特效药"了。

当然,也有专家提出了一定的忧虑,美国德克萨斯农工大学药物搜索中心主任刘文设就提到,瑞德西韦的使用一定要审慎,因为新冠病毒属于比较容易变异的RNA病毒,如果认为该药物有效就大范围给药,恐怕会让新冠病毒在选择压力下变异,从而产生耐药性。他认为,对于轻中症患者其实给予支持治疗就好,反而是重症患者更需要该药物的治疗来挽救生命。

 

吉利德公司

作为药物提供方的吉利德公司,在舆论大量关注的情况下,也显得很谨慎,其公开回复称,"瑞德西韦是一种试验性药物,迄今为止仅有极少数感染2019-nCoV的患者使用过,因此我们对其疗效尚无足够充分的了解,且目前不足以确保药物能被广泛使用。如果初步研究的结果表明瑞德西韦治疗2019-nCoV感染的潜在安全性和有效性,我们会努力制定各种方案,通过适当的渠道将这种试验性药物向更多患者开放。我们也正与多家机构就未来临床试验的可能性进行讨论。"

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